La biologie de fear- et liés à l’anxiété …

La biologie de fear- et liés à l'anxiété ...

La biologie des comportements fear- et liés à l’anxiété

La biologia de las conductas relacionadas con el miedo y la ansiedad

Biologie des Comportements li&# X000e9; s &# X000e0; L’anxi&# X000e9; t&# X000e9; et &# X000e0; la peur

Abstrait

L’anxiété est un état psychologique, physiologique et comportementale induite chez les animaux et les humains par une menace pour le bien-être ou la survie, soit réelle ou potentielle. Elle est caractérisée par une augmentation de l’excitation, l’espérance, l’activation autonome et neuroendocrinien, et des modèles de comportement spécifiques. La fonction de ces changements est de faciliter faire face à une situation défavorable ou inattendue. l’anxiété pathologique interfère avec la capacité de faire face avec succès aux défis de la vie. La vulnérabilité à la psychopathologie semble être une conséquence de facteurs (ou traits), qui résultent de nombreuses interactions gène-environnement au cours du développement prédisposant (en particulier pendant la période périnatale) et l’expérience (des événements de la vie), dans cette revue, la biologie de la peur et de l’anxiété seront examinées à partir systémiques (relations cerveau-comportement, circuits neuronaux et neuroanatomie fonctionnelle) et cellulaires / moléculaires (neurotransmetteurs, des hormones et d’autres facteurs biochimiques) points de vue, notamment en référence à des modèles animaux. Ces modèles ont joué un rôle déterminant dans l’établissement des corrélats biologiques de la peur et de l’anxiété, bien que le développement récent des méthodes d’investigation non invasive chez l’homme, tels que les différentes techniques de neuroimagerie, ouvre certainement de nouvelles avenues de recherche dans ce domaine. Nos connaissances actuelles des bases biologiques de la peur et de l’anxiété est déjà impressionnante, et de nouveaux progrès vers des modèles ou des théories intégrant les contributions des sciences médicales, biologiques et psychologiques peuvent être attendus.

Abstrait

La ansiedad es una condici&# X000f3; n Psicol&# X000f3; GICA, fisiol&# X000f3; GICA y conductual Que s’induire en los Animales y en el hombre por una amenaza al bienestar o a la Sobrevivencia, mer presente o potencial. Se caracteriza por un aumento del alerta, expectaci&# X000f3; n activaci&# X000f3; n auton&# X000f3; mica y endocrina, y patrones conductuales spéc&# X000ed; ficos. La funci&# X000f3; n de estes cambios es facilitar la adaptaci&# X000f3; n ante una situati&# X000f3; n o adversa inesperada. La ansiedad Patol&# X000f3; GICA INTERFIERE con la capacidad para adaptarse exitosamente a los desaf&# X000ed; os de la vida. La Vulnerabilidad a la psicopatolog&# X000ed; a una parece ser consecuencia de factores predisposants (o Rasgos) los cuales se deben un numerosas Interacciones Entre los gènes y durante el ambiente el desarrollo (especialmente durante el par&# X000ed; odo périnatale) y a lo largo del curso de la vida (acontecimientos Vitales). En esta revisi&# X000f3; n se examinar&# X000e1; la biolog&# X000ed; un del miedo y la ansiedad desde aproximaciones sucesivas sister&# X000e9; micas (Relaciones cérébro-conducta, circuitos neuronales y neuroanatom&# X000ed; un funcional) y moleculares / celulares (neurotransmisores, hormonas y otros factores bioqu&# x000ed; micos) poniendo especial atenci&# X000f3; n a los modelos Animales. Estos modelos han constituído non medio para los establecer correlatos biol&# X000f3; gicos del miedo y la ansiedad; sin embargo, el desarrollo de reciente m&# X000e9; todos de investigaci&# X000f3; n aucun invasores en humanos, COME las diversas t&# X000e9; cnicas de neuroim&# X000e1; gènes, ciertamente abre nuevas v&# X000ed, comme de investigaci&# X000f3; n en este campo. Nuestro conocim&# X000ed; ento réelle de las bases biol&# X000f3; gicas del miedo y la ansiedad ya es notable y se puede esperar Que un futuro se progrese hacia modelos o teor&# X000ed, comme Que integren contribuciones desde las Ciencias m&# X000e9; dicas, biol&# X000f3; gicas y Psicol&# X000f3; gicas.

CV

L’anxi&# X000e9; t&# X000e9; is a &# X000e9; tat psychologique, physiologique et comportemental provoqu&# X000e9; chez les animaux et les Humains by a menace Qui s’exerce sur le biennal&# X000ea; tre ous la survie, Qu’elle Soit r&# X000e9; Elle ou potentielle. Elle is caract&# X000e9; ris&# X000e9; e par hypervigilance juin, juin attente excessive, l’activation de juin des SYST&# X000e8; mes autonome et neuroendocrinien et par des sch&# X000e9; mas sp comportementaux&# X000e9; cifiques. CÉS Modifications doivent faciliter l’adaptation &# X000e0; la situation juin ous hostile Inattendue. L’anxi&# X000e9; t&# X000e9; interf pathologique&# X000e8; re with la capacit&# X000e9; de Se adapter with succ&# X000e8; s aux al&# X000e9, comme de la vie. La susceptibilit&# X000e9; &# X000e0; la psychopathologie Semble r&# X000e9; Sulter de factors pr&# X000e9; disposants (ou de caract&# X000e8; res), Eux-m&# X000ea; mes de Issos Nombreuses interactions g&# X000e8; pendentif ne-environnement la phase de de d&# X000e9; veloppement (particuli&# X000e8; Rement Durant la p&# X000e9; riode p&# X000e9; rinatale) et de l’exp&# X000e9; rience (&# X000e9; v&# X000e9; nements de la vie). Dans this article, la biologie de la peur et de l’anxi&# X000e9; t&# X000e9; sérums examin&# X000e9; e d’ONU Point de vue SYST&# X000e9; Mique (relations cerveau-comportement, circuits neuronaux et neuroanatomie fonctionnelle) et d’ONU Point de vue cellulaire et mol&# X000e9; Moléculaire (neurotransmetteurs, hormones et Autres factors biochimiques), Avec Une r&X000e9 # f&# X000e9; rence particuli&# X000e8; re aux mod&# X000e8; les animaux. CÉS mod&# X000e8; les contribu have&# X000e9; &# X000e0; l ‘&# X000e9; tablissement de corr&# X000e9; lations biologiques de la peur et de l’anxi&# X000e9; t&# X000e9 ;, bien Que les avanc&# X000e9; es r&# X000e9; centes des m&# X000e9; thodes d’investigation non invasives chez les Humains, les Telles techniques de neuro Diverses-imagerie, ouvrent certainement de nouvelles Voies de recherche Dans this domaine. Nos connaissances heuristiques Actuelles des bases biologiques de la peur et de l’Anxi&# X000e9; t&# X000e9; d are&# X000e9; j&# X000e0; Nous pouvons et impressionnantes esp&# X000e9; rer des progr&# X000e8; s suppl&# X000e9; mentaires de la part de mod&# X000e8; les ous de th&# X000e9; soires int&# X000e9; accorder les donn&# X000e9; es des sciences m&# X000e9; Médicales, BIOlogiques et psychologiques.

Dans un livre publié en 1878 (Physiologie des passions), Charles Letourneau, qui était contemporain du neuroanatomiste français Paul Broca, émotions définies comme &# X0201c; passions d’une courte durée&# X0201d; et décrit un certain nombre de signes physiologiques et les réponses comportementales associées à des émotions fortes. 1 Les émotions sont &# X0201c; intimement liée à la vie organique,&# X0201d; dit-il, et soit un résultat dans &# X0201c; excitation anormale du réseau nerveux,&# X0201d; ce qui induit des changements dans le taux et les sécrétions cœur, ou d’interrompre &# X0201c; la relation normale entre le système nerveux périphérique et le cerveau.&# X0201d; L’activité cérébrale est axée sur la source de l’émotion; muscles volontaires peuvent devenir paralysés et les perceptions sensorielles peuvent être modifiés, y compris la sensation de douleur physique. Cette première phase de la réponse émotionnelle est suivie d’une phase réactive, où les muscles reviennent en action, mais l’attention reste très concentré sur la situation émotionnelle. Avec la connaissance de la physiologie du cerveau et de l’anatomie qui était disponible à la fin du 19ème siècle, des hypothèses sur les mécanismes éventuellement impliqués dans les émotions étaient bien sûr limitée. Cependant, Letourneau supposé que &# X0201c; la forte excitation cérébrale&# X0201d; qui accompagne les émotions probablement concernées &# X0201c; certains groupes de cellules conscientes&# X0201d; dans le cerveau et &# X0201c, doit nécessiter une augmentation considérable de la circulation sanguine dans les régions cellulaires impliqués.&# X0201d; 1 Il a également mentionné que l’intensité, l’expression et les conséquences pathologiques des émotions étaient directement liées à &# x0201c; tempéraments&# X0201d; (Qu’il définit dans les quatre catégories hippocratiques classiques).

Il est étonnant de voir comment les vues de Letourneau sur les émotions, il y a plus d’un siècle, étaient à bien des égards prémonitoires. Le fait que les émotions sont &# X0201c; intimement liée à la vie organique,&# X0201d; sa description précise de la séquence des réactions physiologiques et comportementales qui accompagnent une forte émotion, comme la peur, l’idée que les émotions impliquent des zones spécifiques du cerveau, et la théorie que l’activation de ces zones est associée à une augmentation du flux sanguin ont tous été largement confirmée par les neurosciences modernes. La suggestion que le tempérament ou des traits de personnalité influencent le &# X0201c; le style affectif&# X0201d; et de la vulnérabilité à la psychopathologie est également un aspect important de notre approche moderne de l’anxiété et de troubles de l’humeur. 2

Pendant longtemps, les émotions ont été considérés comme uniques aux êtres humains, et ont été étudiés principalement d’un point de vue philosophique. 3 théories et les progrès dans le cerveau et le comportement de recherche, la physiologie et la psychologie évolutionniste ont progressivement introduit l’étude des émotions dans le domaine de la biologie, et de comprendre les mécanismes, fonctions et signification évolutive des processus émotionnels devient un objectif majeur du modem neuroscience.

Trois aspects fondamentaux des émotions

L’ère moderne de la recherche de l’émotion sans doute commencé quand il est devenu évident que les émotions ne sont pas seulement &# x0201c; sentiments&# X0201d; ou les états mentaux, mais sont accompagnés par des changements physiologiques et comportementaux qui font partie intégrante. Cela a progressivement conduit à l’opinion d’aujourd’hui des émotions étant vécues ou exprimées à trois niveaux différents, mais étroitement liés: le niveau mental ou psychologique, la (neuro) niveau physiologique, et le niveau comportemental. Ces trois aspects complémentaires sont présents même dans les émotions les plus élémentaires, comme la peur.

Un compte rendu détaillé des nombreux &# x0201c; théories de l’émotion&# X0201d; dépasse le cadre de cet examen. Toutefois, un bref historique des plus biologiquement orientée peut aider à définir certaines questions conceptuelles importantes. 3 -8

L’une des principales questions posées par les théories scientifiques antérieures d’émotions était de savoir si les changements physiologiques précèdent l’expérience émotionnelle, ou si elles ne sont qu’une conséquence. Pour James (1884) et Lange (1885), &# X0201c; [. ] Les changements corporels suivent directement la perception de la réalité, et [existant. ] Nos sentiments des mêmes changements à mesure qu’ils se produisent est l’émotion.&# X0201d; En d’autres termes, selon la théorie de James-Lange des émotions, des stimuli atteignant le cortex cérébral induisent des changements viscérales, qui sont alors perçues comme émotion. Cannon et Bard (1915-1932) ont critiqué cette théorie et a proposé que les aspects neurophysiologiques des émotions sont subcortical et impliquent le thalamus. 9 Stimuli provenant de l’environnement activent le thalamus, qui retransmet l’information vers le cortex et les viscères, et de retour à nouveau vers le cortex pour générer le &# X0201c; état émotionnel.&# X0201d; Watson, le père du behaviorisme, a également été très critique de ce qu’il a appelé la &# X0201c; point de vue introvertie&# X0201d; de la théorie de James. Il a estimé qu’il n’y avait que trois types de réponses émotionnelles désappris, qu’il appelait &# X0201c, la peur,&# X0201d; &# X0201c; rage,&# X0201d; et &# X0201c; amour&# X0201d; pour plus de commodité, bien qu’il voulait &# X0201c; [. ] Dépouiller de toutes leurs anciennes connotations.&# X0201d; 10 Ces trois réponses émotionnelles peuvent être provoquées par trois ensembles de stimuli spécifiques. Ainsi, un bruit ou une perte soudaine de support physique peuvent induire une réaction de peur innée, et à la retenue des mouvements corporels déclenche la rage. Il a également mentionné le fait que ces réponses émotionnelles peuvent être conditionnés et que, bien que ces réactions sont généralement accompagnées de comportements spécifiques, &# X0201c; [. ] Facteurs viscérales et glandulaires prédominent.&# X0201d; (1937) la théorie de Papez des émotions avait aussi une base physiologique. Pour lui, les connexions entre les hémisphères cérébraux et l’hypothalamus, et entre les hémisphères cérébraux et le thalamus dorsal médiation émotions. Il a estimé que l’émotion implique un comportement (expression) et sentiment (expérience, aspects subjectifs). Expression dépend de l’hypothalamus et de l’expérience sur le cortex. Bien que le &# X0201c; circuit de Papez&# X0201d; est toujours présenté comme &# X0201c; le cerveau émotionnel&# X0201d; dans certains manuels, il est clair que de nombreux détails de sa théorie d’origine sont maintenant dépassées. Plus récemment, Schachter (1975) a souligné l’importance des processus cognitifs: les états du corps sont interprétés dans un contexte cognitif et sont modulés par l’expérience. Il a également montré que la réaction viscérale semble être une condition nécessaire, mais non suffisante pour l’apparition de l’émotion.

L’opinion selon laquelle il existe un ensemble limité d’émotions (par exemple, la peur, la colère, etc.) avec des substrats neurophysiologiques et neuroanatomiques spécifiques qui peuvent être considérés comme &# X0201c; base&# X0201d; et servir comme blocs de construction primitive à partir de laquelle les autres, des émotions plus complexes sont construites, a été contestée aussi tard que 1990. 11 Cependant, Ekman a soutenu de façon convaincante qu’il ya maintenant suffisamment de preuves des universaux dans l’expression et dans la physiologie de proposer une base biologique pour ces émotions élémentaires. 12 Panksepp ajouté à ces arguments en affirmant que &# X0201c; systèmes cérébraux génétiquement dictées qui interviennent dans les processus affectifs et émotionnels existent, même si il y a forcément des ambiguïtés sémantiques dans la façon dont nous parlons de ces systèmes.&# X0201d; 13

La biologie de la peur et de l’anxiété

Peur contre l’anxiété: est-il une différence?

La fonction principale de la peur et de l’anxiété est d’agir comme un signal de danger, de menace ou d’un conflit de motivation, et de déclencher des réponses d’adaptation appropriées. Pour certains auteurs, la peur et l’anxiété sont indiscernables, alors que d’autres croient que ce sont des phénomènes distincts.

Les éthologistes définissent la peur comme un état de motivation suscité par des stimuli spécifiques qui donnent lieu à un comportement défensif ou de l’évasion. 14 Les animaux peuvent apprendre à craindre des situations où ils ont déjà été exposés à la douleur ou le stress, et de montrer ensuite un comportement d’évitement quand ils retrouvons cette situation. Les jeunes animaux peuvent montrer une réaction de peur innée à des bruits soudains ou des perturbations dans l’environnement, mais devenir rapidement habitué à eux. Quand ils sont utilisés dans un environnement familier, alors la peur de la nouveauté peut se développer. Les éthologistes ont également fait l’observation importante que la peur est souvent mélangé avec d’autres aspects de la motivation. Ainsi, le conflit entre la peur et le comportement d’approche peut les résultats dans les activités de déplacement (par exemple, l’auto-toilettage chez les rats). Ces activités de déplacement peuvent être l’expression comportementale d’un état anxieux, mais l’anxiété est un concept qui est apparemment pas utilisé par les éthologues, peut-être parce que leur définition de la peur inclut en fait tous les aspects les plus biologiques de l’anxiété.

De nombreux auteurs, cependant, ont fait valoir que les différences dans leurs étiologies, les schémas de réponse, des cours de temps, et les intensités semblent justifier une distinction claire entre l’anxiété et la peur. 15 Bien que les deux signaux d’alerte sont, ils semblent préparer le corps pour différentes actions. L’anxiété est une réaction généralisée à une menace inconnue ou d’un conflit interne, alors que la peur se concentre sur le danger externe connu. 15 Il a été suggéré que &# X0201c; [. ] L’anxiété ne peut être compris en tenant compte de certains de ses aspects cognitifs, notamment en raison d’un aspect fondamental de l’anxiété semble être l’incertitude. En outre, il est raisonnable de conclure que l’anxiété peut être distinguée de la peur en ce que l’objet de la peur est «réel» ou «externe» ou «connu» ou «objective». Les origines de l’anxiété sont [pas clair ou incertain. ].&# X0201d; 3 D’autres auteurs ont fait remarquer que &# X0201c; [. ] Situations qui manquent d’indications claires de contingences situationnelles ou les résultats probables sont associés à un stress considérable. L’incertitude au sujet de ces situations met en évidence un manque de contrôle qui contribue à un sentiment d’anxiété et rend plus difficile de faire face.&# X0201d; 15 Barlow a décrit l’anxiété comme &# X0201c; [. ] Une structure cognitive-affective unique et cohérente au sein de notre système de défense et de motivation [. ]. Au cœur de cette structure est un sentiment de uncontrollability porté essentiellement sur les menaces futures possibles, danger, ou d’autres événements potentiellement négatifs à venir, contrairement à la peur, où le danger est présent et imminent.&# X0201d; 16

Le fait que l’anxiété et la peur sont probablement distincts états émotionnels docs pas exclure un certain chevauchement dans le cerveau sous-jacent et mécanismes comportementaux. En fait, l’anxiété peut juste être une forme plus élaborée de la peur, qui fournit à l’individu une plus grande capacité d’adaptation et d’un plan pour l’avenir. 16 Si tel est le cas, nous pouvons nous attendre qu’une partie des mécanismes de la peur de médiation élaboré durant l’évolution de protéger l’individu contre un danger immédiat ont été en quelque sorte &# X0201c; recyclé&# X0201d; de développer les systèmes sophistiqués nécessaires pour nous protéger contre les menaces plus lointaines ou virtuelles.

les stratégies de défense et d’adaptation

La peur ou l’anxiété résultat dans l’expression d’une gamme de comportements adaptatifs ou défensifs, qui visent à échapper à la source de danger ou de conflit de motivation. Ces comportements dépendent du contexte et le répertoire de l’espèce. les stratégies d’adaptation actives sont utilisées lors d’échapper à la menace est possible, et les changements autonomes associés à ces stratégies actives sont médiés principalement par l’activation sympathique (hypertension, tachycardie). Ceci est la réaction de lutte ou de fuite décrit à l’origine par Cannon. 17 Passif des stratégies d’adaptation, tels que l’immobilisation ou la congélation, sont généralement provoquée lorsque la menace est inéluctable, et sont généralement caractérisés par une inhibition autonome (hypotension, bradycardie), et une augmentation plus prononcée dans la réponse neuroendocrine (activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien et augmentation de la sécrétion de glucocorticoïdes). Ce type de réponse passive a été initialement décrite par Engel et Schmale comme une stratégie de conservation-retrait. 18 Le concept de remplacement (active / passive) stratégies se doit beaucoup à l’œuvre de Henry et ses collègues. 19 circuits cérébraux spécifiques semblent médier des réactions d’adaptation distincts à différents types de stress. 20, 21

Selon Panksepp, vol et autres comportements d’adaptation actives sont des réponses inconditionnelles à la menace immédiate, alors que les stratégies d’adaptation passives, telles que le gel, sont des réponses à des stimuli prédictifs distale de danger conditionnés. Ces deux stratégies ont des rôles distincts et successifs, et sont modulés par le (cognitif) l’appréhension de l’environnement et la probabilité de succès, par exemple, si oui ou non il y a une voie d’évasion. Ainsi, quand un animal fait face à un prédateur, le gel est préférentiellement activé lorsque la source de danger connu est encore loin. Quand le danger se rapproche, et le stimulus passe par une certaine critique &# X0201c; psychométrique&# X0201d; distance, il devient un véritable stimulus inconditionnel et un modèle de vol est activée. 22

comportements défensifs ont été étudiés dans un grand nombre d’espèces, 23 et il a été récemment montré que les comportements défensifs humains à des scénarios de menace arc semblable à ceux observés chez les mammifères non humains. 24 L’importance de l’évaluation des risques pour prendre une décision appropriée sur la meilleure stratégie à utiliser dans un contexte particulier a été souligné. 25

Il convient de souligner, cependant, que le choix entre une stratégie active ou passive défense ne dépend pas entièrement des indices contextuels. Les différences individuelles dans les styles d’adaptation existent et peuvent également influencer ce choix. Dans une situation donnée, certains individus peuvent réagir activement (&# X0201c; proactive&# X0201d; le style), alors que d’autres personnes peuvent réagir de manière plus passive (&# X0201c; réactive&# X0201d; style). Ces styles d’adaptation sont caractérisés par des modèles de comportement et neuroendocrines cohérentes et peuvent expliquer les différences individuelles dans la vulnérabilité aux maladies induites par le stress. 26 Les différences dans les styles d’adaptation ont également été trouvés entre les différentes souches de souris, 27 ou entre les lignes de rats génétiquement sélectionnés, 28 qui suggère qu’ils ont une base génétique.

La capacité de faire face avec succès aux défis de la vie, que ce soit innée ou acquise, est probablement un facteur déterminant de la résistance aux maladies induites par le stress. 29 30

Normal par rapport à l’anxiété pathologique

Bien que l’anxiété est une réaction d’adaptation naturelle, il peut devenir pathologique et interférer avec la capacité de faire face avec succès à divers défis et / ou des événements stressants, et même modifier l’état corporel (par exemple, la formation d’ulcères gastriques).

En 1926, suite à une catastrophe d’importantes inondations à Leningrad, Pavlov a rapporté un état de &# X0201c; inhibition chronique&# X0201d; et l’apprentissage dépréciation des chiens qui avaient été formés avec succès pour les réponses conditionnées dans son laboratoire et avait directement connu l’inondation. 31 Cette observation (qui peut être l’un des premiers comptes des symptômes du syndrome de stress post-traumatique en laboratoire) et d’autres expériences ont servi de base pour ses études ultérieures sur &# X0201c; névroses expérimentales&# X0201d; chez les chiens. Pavlov a découvert de grandes différences dans la sensibilité individuelle de chiens à la psychopathologie, et a attribué ces différences à &# X0201c; types nerveux.&# X0201d; Il a décrit quatre types analogues aux quatre tempéraments d’Hippocrate, qui, selon lui, résulte de la combinaison de trois facteurs: la &# X0201c; force&# X0201d; du système nerveux (son degré de résistance à l’excitation ou l’inhibition), l’équilibre entre l’excitation et le processus d’inhibition, et la capacité de passer d’une inhibition de l’excitation et vice versa. 32

Bien que la typologie de Pavlov est dépassée, il est maintenant reconnu que l’augmentation de la vulnérabilité à l’anxiété et ses troubles est associée à des traits particuliers ou endophénotypes, à savoir, les traits qui peuvent être intermédiaire dans la chaîne de causalité des gènes aux maladies. 33 Ces traits peuvent être innée ou acquise au cours du développement ou par l’expérience.

Barlow a défini trois ensembles en interaction de facteurs de vulnérabilité pour le développement de troubles de l’anxiété humaines chez l’homme: (i) un généralisée biologique la vulnérabilité, principalement d’origine génétique; (Ii) un généralisée psychologique la vulnérabilité, résultant notamment de premières expériences de vie; et (iii) un spécifique psychologique la vulnérabilité, axée sur des événements ou des circonstances particulières. 16 Le dernier ensemble est probablement impliquée dans le développement des troubles anxieux spécifiques (par opposition à des troubles d’anxiété généralisée), à ​​savoir, la phobie sociale, trouble obsessionnel-compulsif et troubles de panique et les phobies spécifiques.

Augmentation de l’anxiété chez les modèles animaux, comme un trait, peut être attribuée à au moins deux ensembles de facteurs: (i) une prédisposition génétique, liée essentiellement à l’expression des gènes qui sont impliqués dans les différents mécanismes neurochimiques sous-jacents peur et l’anxiété; et (ii) l’influence des facteurs environnementaux. Ces facteurs environnementaux peuvent interagir avec l’expression des gènes en cause au cours du développement précoce et de déterminer les propriétés fonctionnelles des systèmes nerveux et biochimiques impliqués pour faire face aux événements stressants. Ils peuvent également moduler les processus d’apprentissage qui se produisent à un stade ultérieur, lorsque l’individu est confronté à divers événements de la vie, et de déterminer la capacité de faire face avec succès à des situations aversives ou menaçant à l’âge adulte.

Ces facteurs prédisposants, soit innées ou acquises, déterminent individuelle &# X0201c; styles affectifs&# X0201d; 2, 34 ou les stratégies d’adaptation, 26 qui sont censés jouer un rôle important dans la vulnérabilité à la psychopathologie.

Des modèles animaux

Certains des mécanismes neurobiologiques à la base d’anxiété peuvent déjà être présents dans des organismes très simples, comme l’escargot aplysie, qui peut montrer les formes d’apprentissage semblable à l’anxiété d’anticipation et chronique. 35 Cependant, la plupart des modèles animaux d’anxiété sont basées sur l’utilisation d’espèces de mammifères, en particulier les rats et les souris. 36 -42 Ces modèles se répartissent en deux grandes catégories. Dans le premier, les animaux sont confrontés à des situations qui génèrent un état anxieux (modèles état d’anxiété). Cet état d’anxiété peut être soit conditionnée (par exemple, la peur conditionnée, l’évitement, et les tests de conflit induite par les punitions) ou (par exemple, des tests de conflit aversif et éthologiques) inconditionné. Dans la deuxième catégorie, les modèles sont concernés par trait ou &# X0201c; pathologique&# X0201d; anxiété: manipulations génétiques (transgénique ou &# X0201c; knockout&# X0201d; animaux) ou la reproduction sélective crée des lignes de rats ou des souris qui expriment en permanence un niveau augmenté ou diminué de l’anxiété.

neuroanatomie fonctionnelle

Comme déjà soupçonné par Letourneau et d’autres, émotionnel. l’expérience et les réponses comportementales associées sont susceptibles d’activer des circuits spécifiques dans le cerveau. La recherche pour les substrats neuroanatomiques de la peur et de l’anxiété a été un champ de succès de la recherche au cours des dernières décennies.

Pendant longtemps, on a supposé que les émotions, y compris la peur et l’anxiété, étaient presque exclusivement générées ou traitées dans un &# X0201c; primitive&# X0201d; une partie du cerveau, à savoir le système limbique (&# X0201c; le cerveau émotionnel&# X0201d;). Le point de vue que les émotions et cognitions sont des fonctions distinctes du cerveau et doivent donc avoir différents substrats neuroanatomiques sous-jacents est probablement responsable de cette simplification. Comme l’a souligné LeDoux dans une revue récente, 43 recherche moderne avec des technologies neuro-imagerie les plus avancées utilise encore cette approche dichotomique aux fonctions supérieures du cerveau comme une explication post hoc: &# X0201c; Lorsqu’une tâche dite émotionnelle est utilisée, et une zone limbique est activée, l’activation est expliquée par référence au fait que les zones limbiques médient les émotions. Et quand une zone limbique est activé dans une tâche cognitive, il est souvent supposé qu’il devait y avoir eu une certaine voix émotionnelle à la tâche.&# X0201d; Toutefois, les données neuroanatomiques et comportementales obtenus au cours des dernières décennies montrent clairement que cette dichotomie entre les processus cognitifs et émotionnels est obsolète.

Le locus coeruleus et excitation

activation Autonomic et l’augmentation de l’excitation sont parmi les réponses psychophysiologiques antérieures observées dans un état de peur ou d’anxiété. Étant donné que les conséquences immédiates de l’activation autonome (par exemple, tachycardie) sont peut-être le plus facilement perçue lorsqu’on éprouve un état de peur ou de l’anxiété, il a été proposé que le système ascendant noradrénergique provenant du locus coeruleus (LC) est le noyau autour duquel des sentiments de l’anxiété sont organisées. 44 La CL contient une grande proportion des corps noradrénaline (NA) de cellules dans le cerveau et est une région du tronc cérébral clé impliquée dans l’éveil ( Figure 1 ). Il est très sensible à alerter / stimuli stressants. Chez les rats, les chats et les singes, augmentation du rythme neuronal de tir LC est associée à la vigilance, l’attention sélective à un sens et / ou de nouveaux stimuli, et la vigilance. La signification, ainsi que l’intensité des stimuli, semble être un facteur important dans la réponse à cristaux liquides. Chez les chats, la confrontation avec un roman, mais stimulus non menaçant, comme une souris, ne provoque pas une augmentation spécifique de LC tir, alors que la confrontation avec un stimulus menaçant (par exemple, un chien) provoque une augmentation marquée de la LC tir. Ainsi, la nouveauté en soi ne suffit pas à activer le système LC / NA, mais stimuli que le signal de récompense, comme ceux qui signalent le danger, peut activer le système. 45 Des données récentes suggèrent qu’un mode phasique de l’activité de LC peut favoriser une attention ciblée ou sélective, tandis qu’un mode tonique peut produire un état de haute flexibilité comportementale ou la numérisation d’attention. 46 Certains neurones LC projettent sur le noyau paraventriculaire (PVN) dans l’hypothalamus et activer le (HPA) axe hypothalamo-surrénale, le déclenchement ou la facilitation de la réponse au stress associé à l’anxiété accrue (Figure 1). Cependant, bien que les lésions 6-hydroxydopamine du LC chez les rats affectent la réponse de l’axe HPA au stress aigu, ils ne semblent pas affecter substantiellement sa réponse à un stress chronique. 47 neurones noradrénergiques LC projettent également l’amygdale (principalement vers le noyau central de l’amygdale [LEC]), le cortex préfrontal (PFC), le noyau du lit de la strie terminale (BNST), l’hippocampe, le periaqueductal gris (PAG) , l’hypothalamus, le thalamus et le noyau du tractus solitaire (NTS), qui arc tous les domaines impliqués dans la crainte / réaction d’anxiété (Figure 1). La LC est à son tour innervé par des domaines tels que l’amygdale (qui traite les stimuli liés à la peur) et d’autres zones de réception des stimuli viscéraux relayés par le NTS. La LC est donc dans une position clé pour intégrer les deux stimuli externes et internes sensorielles viscérales et influence et stress structures neuroanatomiques liés à la peur, y compris les zones corticales. 48

Une vue schématique des principaux circuits du cerveau impliquées dans la peur et l’anxiété. auditif externe, visuelles, olfactives ou les stimuli somato-sensoriels sont relayés par le thalamus à l’amygdale et le cortex. Le complexe basolatéral (BLA) de l’amygdale est, côté entrée,.

Le système septohippocampique et l’inhibition comportementale

L’inhibition des comportements en cours est la première manifestation comportementale d’un état anxieux ou craintifs. Dans les années 1970, Gris a suggéré que la vulnérabilité à l’anxiété est associée à des différences individuelles dans l’activité d’un système d’inhibition comportementale septohippocampique (BIS). Selon Gray, ceci est l’un des trois principaux systèmes émotionnels, qui incluent également le système comportemental d’approche (BAS) et le système de lutte / vol (F / FLS). 49, 50 La fonction principale de la BRI est de comparer réelle avec des stimuli attendus. S’il y a une différence entre les stimuli réels et attendus (c.-à- &# X0201c; nouveauté&# X0201d; ou &# X0201c; incertitude&# X0201d;), ou si les stimuli sont prévus aversif, la BRI est activée, l’éveil et l’attention aux nouveaux stimuli environnementaux est augmenté, et les comportements en cours à l’arc inhibé. Ainsi, selon Gray, l’anxiété d’anticipation reflète un état central médiée par l’activation BIS, qui est provoquée par les menaces de punition ou de l’échec, et par la nouveauté ou de l’incertitude. 51

Le rôle central de l’inhibition comportementale dans la génération d’un état anxieux a également été souligné par Laborit. 52 L’anxiété est associée à la &# X0201c; réaction d’alarme,&# X0201d; tel que défini dans la description originale de Selye de la réponse au stress (ou syndrome d’adaptation générale). 53 Selon Laborit, l’anxiété apparaît quand on se rend compte qu’une action adaptative appropriée est pas possible, à savoir qu’il ya une perte de contrôle sur la situation, et il dépend de l’activation de l’axe HPA.

Panksepp a fait valoir que les activités des ascendants systèmes NA et la BRI décroissant ne sont pas causalement liés à l’expérience affective de la peur et de l’anxiété. 22 Ils peuvent être corrélés, ou des systèmes permissives de soutien pour l’établissement d’états du cerveau qui participent aux nombreux réajustements du cerveau accompagnant la peur. Ces systèmes participent certainement dans la genèse des comportements de peur et d’anxiété: le système NA est impliqué dans la réaction initiale d’alarme, alors que la congélation promue par inhibition septohippocampique peut aider à réguler l’intensité et la durée de la peur. Toutefois, selon Panksepp, l’axe gris amygdale centrale joue un rôle essentiel dans la création de l’état émotionnel associé à la peur et l’anxiété. 22

L’amygdale-hypothalamus-axe central gris et de la peur

Chez toutes les espèces de mammifères, il y a trois sites distincts dans le cerveau où la stimulation électrique provoquera une réponse complète de la peur: les zones latérales et centrales de l’amygdale, l’hypothalamus antérieur et médial, et des zones spécifiques du PAG. Un circuit coursé des noyaux latéraux et centraux de l’amygdale, tout au long du ventral-antérieure et les zones hypothalamiques médiales, jusqu’à la mésencéphalique PAG, peut constituer le système exécutif de peur, car le gel, ainsi que le comportement de vol et les indices autonomes de la peur (par exemple, l’augmentation de la fréquence cardiaque et le comportement éliminationiste) peuvent être évoquées sur toute la trajectoire de ce système. 41

Chez les rats, pas à pas l’augmentation de la stimulation électrique de la dorsolatéral grise périaqueducale (d1PAG) produisent la vigilance, puis le gel et enfin échapper, reproduisant la séquence de réactions défensives naturelles lorsqu’elles sont exposées à la menace. Des données récentes suggèrent que la stimulation d1PAG produit des congélation indépendamment de toute conditionnement de la peur contextuelle, alors que la stimulation de la grise périaqueducale ventrale (VPAG) semble être essentielle à l’expression de la peur conditionnée. 54 Parce que la stimulation électrique ou pharmacologique de PAG produit une gamme de réponses liées à la peur similaires à ceux observés dans une attaque de panique, cette zone pourrait être être directement impliqués dans le trouble panique. 55, 56

L’amygdale et conditionnement de la peur

Les études élégantes réalisées par LeDoux, sur la base d’une simple peur conditionné paradigme chez les rats, ont mis l’accent sur le rôle primordial de l’amygdale dans le contrôle des comportements émotionnels. 43, 57 -59 Son approche est le long des lignes d’apprentissage plus tôt / théories comportementales, par exemple, celles de Pavlov et Watson, 3 qui mettent l’accent sur le rôle des processus de conditionnement dans le développement comportemental. Après quelques appariements d’un stimulus menaçant (par exemple, des chocs électriques, le stimulus inconditionné [US]) avec une queue autrefois neutre (par exemple, une tonalité ou un signal visuel, le stimulus conditionné [CS]), les animaux connaîtra un état de conditionné peur quand seule la queue est présente. la peur conditionnée fournit une fonction liée à la survie critique face à la menace en activant une gamme de comportements de protection (ou défensives). Les bases neuroanatomiques et neurochimiques de la peur conditionnée, 60 basée principalement sur les modèles comportementaux de congélation et de tressaillement de peur potentialisée chez les rats 61 ont été élaborées en détail. Dans le modèle de LeDoux, l’amygdale et les voies thalamiques sont responsables de l’évaluation primaire de la menace en permettant une analyse rapide, automatique des stimuli potentiellement dangereux. structures cérébrales supplémentaires, y compris l’hippocampe et voies corticales, fournissent plus d’informations sur le contexte de la situation et les caractéristiques de relance pertinentes (Figure 1). Ainsi, l’amygdale joue un rôle central, en intégrant des entrées rapides directs thalamiques, par exemple, l’information visuelle, avec des informations plus détaillées, par exemple, l’intégration corticale de l’information sensorielle, provenant de plus long et des voies neuronales plus lentes. 43 L’activation de l’amygdale par des stimuli menaçants influence alors les processus cognitifs, la perception, l’attention sélective, et la mémoire explicite.

La représentation cognitive de la peur peut préférentiellement impliquer l’amygdale gauche, comme le montrent des études récentes d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). 62 Fait intéressant, une différence entre les sexes dans l’activation de l’amygdale pendant la perception du visage affectent a récemment été rapporté. 63 activation amygdale (mesurée par IRMf) différait pour les hommes et les femmes en fonction de la valence de l’expression: visages heureux produits plus à droite que l’activation de l’amygdale gauche pour les hommes, mais pas pour les femmes. Les deux sexes ont montré une plus grande activation de l’amygdale gauche pour les visages effrayants. Ces données suggèrent que l’amygdale gauche peut être plus impliqué dans la représentation de l’affect négatif.

Le rôle des différents noyaux de l’amygdale dans la peur conditionné est maintenant bien établi, notamment par des études de lésion. 43, 59, 60, 64 Chez les rats, les noyaux centraux et médial de l’amygdale jouent un rôle important dans la médiation des états aversifs conditionnés, mais le gel conditionné peut être médiés de manière indépendante. 65 Ainsi, différents types de comportement de la peur conditionnée peuvent être médiés par des noyaux distincts dans l’amygdale. 66

L’amygdale joue un rôle central dans la coordination du comportement, neuroendocrinien et préfrontal monoamine réponses corticales au stress psychologique chez les rats. Dans un paradigme peur conditionné, lésions amygdale préentraînement bloquées comportement congélation, vocalisations ultrasoniques, activation surrénale et activation métabolique dopaminergique dans le cortex préfrontal médian (CPFm). lésions Posttraining bloqués CPFm dopamine, la sérotonine (5-hydroxytryptaminc [5-HT]), et l’activation NA et la congélation induite par le stress et la défécation, et l’activation adrénocorticale grandement atténué. 67

L’amygdale et le renforcement positif et de l’attention

Le rôle de l’amygdale ne se limite pas à la peur de la climatisation et le traitement des stimulus aversif. Des études chez le rat en utilisant l’apprentissage associatif motivés par la nourriture indiquent que l’amygdale basolatérale peut être impliqué dans l’acquisition et la représentation des valeurs de renforcement positif (éventuellement par le biais de ses connexions avec les systèmes ventraux dopaminergiques du striatum et le cortex orbitofrontal). 68 Par conséquent, l’amygdale est probablement une structure clé pour l’intégration du comportement dans des situations conflictuelles, lorsque les deux stimuli potentiellement enrichissantes et répulsifs sont présents. Des études récentes indiquent que l’amygdale humaine peut également traiter les deux stimuli positivement et négativement valenced. 69

Des études récentes indiquent également que le aCÉ peut contribuer à la fonction attentionnelle dans le conditionnement, par le biais de son influence sur les systèmes cholinergiques du cerveau antérieur basal et sur le striatum dorsolatéral. 68

L’amygdale et le comportement social et la phobie

L’amygdale peut jouer un rôle important dans la régulation du comportement social. Ainsi, chez les singes macaques adultes, des lésions bilatérales sélectives du résultat de l’amygdale en l’absence de réaction de peur d’objets inanimés et un &# X0201c; socialement désinhibée&# X0201d; modèle de comportement. 70 L’amygdale peut fonctionner comme un protecteur &# X0201c; frein&# X0201d; lors de l’évaluation d’une menace potentielle, et il a été suggéré que l’anxiété sociale peut impliquer une dysrégulation ou une hyperactivité du processus d’évaluation de l’amygdale. 70 études chez le rat suggèrent également que le noyau basolatéral de l’amygdale peut jouer un rôle crucial dans la consolidation de l’information qui conduit à la formation d’une phobie spécifique. 71

L’amygdale étendue (BNST) et de l’anxiété

Bien que l’amygdale est clairement impliqué dans la peur conditionnée, son rôle dans l’anxiété est moins évident, car il est souvent difficile de préciser les stimuli qui déclenchent l’anxiété. 72, 73

Ainsi, les lésions de l’amygdale des rats qui ont supprimé startle fearelicited ou gel comportement n’a pas affecté les mesures d’anxiété dans le labyrinthe plus élevé et les tests de choc sonde-enterrant, deux tests classiques d’anxiété pour les rongeurs. 74 Par ailleurs, le diazepam était efficace dans ces essais, même chez les rats lésés amygdale, ce qui suggère que les effets anxiolytiques des benzodiazépines sont pas nécessairement médiés par l’amygdale. 75 Des études récentes chez les primates suggèrent également que l’amygdale est impliquée dans la médiation des réponses de peur inconditionnées aiguës chez des singes rhésus, mais qu’il est peu probable d’être une structure clé en ce qui concerne les caractéristiques comportementales et physiologiques dispositionnels du tempérament anxieux. 76

Le BNST est considéré comme faisant partie de l’amygdale étendue. 77 Il semble être un centre pour l’intégration des informations provenant de l’amygdale et l’hippocampe (Figure 1), et est clairement impliqué dans la modulation de la réponse au stress neuroendocrine. 78, 79

L’activation de la BNST, notamment par libération de corticotrophine (CRF), peut être plus spécifique pour l’anxiété que la peur. Des études chez le rat avec le réflexe de sursaut suggèrent que des indices explicites tels que la lumière, le ton, ou le toucher activent l’amygdale, qui active alors hypothalamiques et cible brainstem zones impliquées dans l’expression de la peur, alors que les stimuli moins spécifiques (ou plus complexes) de plus longue durée , comme l’exposition à un environnement menaçant ou l’administration intraventriculaire du CRF, peut préférentiellement impliquer le BNST. 73

Le PFC et le contrôle des réponses émotionnelles

Les rôles principaux du PFC semblent être l’analyse des stimuli ou des situations complexes et le contrôle des réponses émotionnelles.

Dans une version révisée de son modèle BIS original, gris postulé que le PFC peut moduler l’activité septohippocampique, et que les lésions de cette zone porterait atteinte au traitement des informations vitales pour le comparateur de subicular, et ensuite affecter l’inhibition comportementale et anxiété anticipatoire. 51 Il a également suggéré que le rôle des structures corticales dans l’anxiété était probablement plus important chez les primates, sur la base de la relation anatomique accrue entre le système septohippocampique et les préfrontal et cingulaire corticales observées chez les singes. Des études récentes chez les humains et les primates ont largement confirmé l’hypothèse de Gray, et il est maintenant clair que les différentes subdivisions de la PFC humaine (dorsolatéral, ventromédian et secteurs orbitaux) ont des rôles spécifiques dans la représentation affecte en l’absence de récompenses immédiates ou punitions et le contrôle des réponses émotionnelles. 80, 81 Il semble y avoir des différences fonctionnelles importantes entre les côtés gauche et droit dans chacun de ces secteurs. Des études antérieures sur les patients atteints de lésions cérébrales unilatérales ont déjà souligné le rôle de la latéralisation cérébrale émotionnelle traitement de l’information. 82 Plus récemment, le cerveau électrique mesures de l’activité et la tomographie par émission de positons (PET) des études ont indiqué que l’affect négatif et l’anxiété sont associés à une activation accrue du droit PFC; En outre, les différences individuelles dans les niveaux de référence de l’activation asymétrique dans le PFC peuvent être associés à des différences individuelles dans les styles affectifs et de la vulnérabilité à l’humeur et les troubles anxieux. 81

Il y a aussi des preuves croissantes que le PFC joue un rôle important dans le contrôle de l’anxiété et de la réponse au stress chez le rat associé, et que la latéralité cérébrale est une caractéristique importante du système FPC. Ainsi, dans un droit d’étude récente, mais pas à gauche, lésions de la ventrale médiane PFC ont montré des effets anxiolytiques, et étaient également plus efficace dans la suppression de la neuroendocrine et la réponse au stress autonome. 83

corrélats neurochimiques

Un grand nombre de neurotransmetteurs, des peptides, des hormones et d’autres neuromodulateurs ont été impliqués dans la peur et l’anxiété. Nous ne discuterons quelques exemples représentatifs.

Le système noradrénergique

Plusieurs études précliniques ont montré que le stress et l’anxiété provoquent une augmentation notable de la libération de NA dans plusieurs régions du cerveau du rat, y compris l’hypothalamus, l’amygdale et le CL. 84

En accord avec ces données, la yohimbine, un &# X003b1;2 -antagoniste des récepteurs adrénergiques qui augmente la libération de NA dans le cerveau, a montré des effets anxiogènes chez le rat. 84 expériences Cependant, pharmacologiques impliquant l’administration de divers &# X003b1;2A -agonistes des récepteurs ou des antagonistes dans plusieurs modèles animaux d’anxiété sont incompatibles, peut-être en raison de leur interaction avec d’autres récepteurs monoaminergiques. 85 Dans une étude récente, l’administration locale dans la zone LC d’un oligodésoxynucléotide anti-sens (AS-ODN) correspondant à la &# X003b1;2A -ARNm du récepteur a été montré pour avoir un effet anxiolytique, 85, mais une autre étude a également montré que KO génétique de la &# X003b1;2A -récepteur chez la souris a entraîné une plus anxieux phénotype que celle de la souris C57BL / 6 de type sauvage correspondante. 86

Le rôle des différents sous-types de récepteurs NA dans la médiation de l’action NA sur les comportements fear- et liés à l’anxiété est donc pas réglé. L’emplacement précis des sous-types de récepteurs dans le circuit complexe la médiation des réponses de peur et de l’anxiété est probablement critique.

Le système sérotoninergique

Les données sur le rôle de la 5-HT dans l’anxiété sont contradictoires: il n’y a pas d’accord si la 5-HT améliore ou, au contraire, diminue l’anxiété. Ainsi, un 5-HT2C agoniste tel que m -chlorophénylpipérazine (mCPP) a des effets anxiogènes chez l’homme et peut induire des attaques de panique, des obsessions, et d’autres symptômes neuropsychiatriques, alors que les inhibiteurs sélectifs de 5-HT sérotonine (ISRS) et 5-HT1A ou 5-HT3 médicaments de récepteurs sélectifs peuvent avoir des effets anxiolytiques dans certains troubles de l’anxiété et des modèles animaux. 87

Sur la base des données obtenues à partir de modèles animaux, Graeff et al ont proposé une &# X0201c; double 5-HT peur hypothèse&# X0201d; postulant que 5-HT peut accroître la peur conditionnée dans l’amygdale, tout en inhibant la peur innée dans le PAG dorsal. 88 La voie ascendante 5-HT provenant du noyau du raphé dorsal (DRN) et innervant l’amygdale et le cortex frontal facilite la peur conditionnée, alors que la voie de DRN-périventriculaire innervant le périventriculaire et PAG matière inhibe innées réactions combat / vol à un danger imminent, la douleur ou asphyxie. 89 Les mêmes auteurs ont également proposé que la voie reliant le noyau raphé médian (NRM) de l’hippocampe peut favoriser la résistance au stress chronique, inévitable en facilitant hippocampique 5-HT1A transmission. 89

Ces résultats démontrent qu’il est pas possible de conclure au sujet d’une &# X0201c; anxiogènes&# X0201d; ou &# X0201c; anxiolytique&# X0201d; rôle pour les récepteurs 5-HT (ou, pour cette matière, d’un autre neurotransmetteur, un peptide, ou une hormone) sans tenir compte de son site d’action dans le cerveau et / ou le sous-type de récepteur impliqué.

une preuve indirecte que l’action anxiolytique de 5-HT est médiée par le récepteur 5-HT1A récepteur a été obtenu par trois groupes indépendants qui ont signalé une &# X0201c; anxieux&# X0201d; phénotype 5-HT1A souris knock-out du récepteur par rapport à des souris de type sauvage correspondant, en utilisant trois différents fonds génétiques. 90 Selon ce contexte, la mutation nulle peut être associée à des changements dans la transmission GABAergique. 91 Plus récemment, il a été montré que 5-HT1A KOs réceptrices affichent un &# X0201c; anxieux comme&# X0201d; phénotype non seulement au comportement, mais aussi au niveau de la réponse autonome. 92 Cela semble fournir un argument fort en faveur d’un rôle important de la 5-HT1A l’expression du gène du récepteur pour les comportements liés à l’anxiété. En revanche, la 5-HT1B souris knock-out du récepteur ont été trouvés à être plus agressif, plus réactif et moins anxieux que leurs homologues de type sauvage, ce qui suggère que ce récepteur peut également moduler 5-HT action sur les mécanismes de défense. 93 Serotonin transporteur (5-HTT) souris knock-out (5-HTT – / -) ont également été produits, et montré pour afficher l’anxiété élevée dans différents tests comportementaux, et une augmentation de la réponse au stress (hormone adenocorticotropic [ACTH] de sécrétion) suite à une légère stress, qui a également été observé dans une moindre mesure dans les 5-HTT +/- hétérozygotes. 94

Le système GABAergique

&# X003b3; l’acide aminobutyrique (GABA) est le neurotransmetteur inhibiteur le plus abondant dans le cerveau. Le GABAUNE -récepteur benzodiazépine est une cible importante pour plusieurs médicaments anxiolytiques et peut donc jouer un rôle important dans les troubles liés à l’anxiété. 95 Plusieurs GABAUNE les sous-types de récepteurs ont été décrits. 96, 97

Le diazépam sensible &# X003b1;2 -GABAUNE sous-type semble être spécifiquement impliqué dans l’anxiolyse. 96 Ce sous-type est largement exprimé dans l’hippocampe, l’amygdale et le striatum. 98 Deux lignées de souris ont été générés avec une mutation ponctuelle Knockin sur la &# X003b1;2 ou &# X003b1;3 la sous-unité, ce qui les rend insensibles aux diazépam. L’action anxiolytique du diazepam a été supprimée chez les souris avec le &# X003b1;2 (H101R) mutation ponctuelle, mais pas dans ceux avec le &# X003b1;3 (H126R) mutation ponctuelle. 99

hétérozygote &# x003b3; souris 2-knockout (&# X003b3; 2 +/-) ont été générés (la mutation homozygote est pas viable). 98 Ces souris présentent une meilleure réactivité aux stimuli aversifs naturelles, l’augmentation des réponses d’évitement passif, et un déficit de discrimination de repère ambigu. 100 Ils ont été proposés comme un modèle pour l’anxiété trait caractérisé par un comportement d’évitement des dommages et le biais de la mémoire explicite pour les signes de menace (amélioration de la sensibilité à des associations négatives).

Par contraste avec l’action anxiolytique des composés benzodiazepinelike, des agonistes inverses du récepteur GABA / benzodiazépines telles que le &# x003b2; -carbolines sont bien connus pour être anxiogènes. Récemment, on a montré des injections intrahippocampique d’un agoniste roman inverse (RY024) pour produire une réaction de peur (congélation) et d’interférer avec la peur conditionné chez les rats. 101

Les neurostéroïdes

Les neurostéroïdes sont un roman, classe intéressante de neuromodulateurs synthétisés dans le cerveau directement à partir du cholestérol. 102 Ils semblent agir essentiellement par une modulation allostérique du GABAUNE récepteur, bien que d’autres récepteurs peuvent également être impliqués. 102, 103 Dès 1987, Majewska a suggéré que les neurostéroïdes pourraient jouer un rôle important dans la régulation de l’humeur. 104 Plusieurs études ont montré que des modulateurs allostériques positifs (qui potentialisent l’action du GABA), telles que la progestérone et allopregnanolone, ont des effets anxiolytiques dans différents modèles animaux. 103 synthèse de neurostéroïdes est régulée par un récepteur périphérique aux benzodiazépines (PBR) situé sur la membrane externe mitochondriale, 105 et une partie des effets anxiolytiques des benzodiazépines pourrait, en fait, impliquent une synthèse accrue des neurostéroïdes. Des composés ayant une affinité sélective pour le PBR, par exemple FGIN-1-27, ont montré une action anxiolytique chez le rat. 106 neurostéroïdes attirent actuellement beaucoup d’intérêt en raison de leur rôle potentiel en tant, anxiolytiques endogènes naturels.

Hormones de l’axe HPA

Hormones de l’axe HPA, comme Cortisol, ou la corticostérone (chez les rongeurs), ACTH et CRF sont généralement augmenté dans un état de peur et de l’anxiété. Ils semblent également de moduler la réponse aux événements menaçants.

Le facteur de libération de corticotrophine

administration intracérébrale de CRF a été montré pour susciter un comportement anxieux comme chez les rats. 107 études pré-cliniques plus récentes suggèrent que le CRF et ses récepteurs jouent un rôle intégrateur central dans la réponse au stress et les comportements liés à l’anxiété. 108, 109 Il existe deux systèmes CRF majeurs dans le cerveau: le système neuroendocrinien dans le PVN, et un autre système avec des cellules CRF situées dans l’amygdale (ACÉ) et BNST, qui seraient plus directement liées aux réponses physiologiques et comportementaux associés à la peur et l’anxiété. Considérant que les glucocorticoïdes freinent la production CRF dans le PVN (le négatif de boucle de rétroaction neuroendocrinien), ils semblent augmenter l’expression de CRF dans l’amygdale et BNST, favorisant ainsi le comportement fear- et anxiété liée. 110 neurones CRF provenant du projet amygdale sur la LC (Figure 1) et de contribuer à l’augmentation de l’excitation dans la peur et l’anxiété états. 111 Dans un modèle de rat, un agoniste complet postsynaptique CRF, CRF (1-41), l’augmentation de l’excitation à faible dose et a eu une action anxiogènes à des doses plus élevées. 112 Cela suggère que les niveaux augmentant progressivement de CRF dans le cerveau peuvent assurer la transition de l’état initial de l’augmentation de l’excitation à l’état anxieux de l’espérance dans des situations stressantes.

Les souris transgéniques surexprimant CRF présentent un profil comportemental et neuroendocrine compatible avec une augmentation du niveau de stress et d’anxiété, y compris les niveaux d’ACTH plasmatique et corticostérone élevées, et présentent généralement les mêmes changements de comportement que celles observées chez les souris après l’administration CRF exogène. 113 -115 Les données récentes indiquent une désensibilisation de postsynaptique, mais pas présynaptique 5-HT1A les récepteurs du CRF chez la souris surproductrices. 116 Une autre lignée de souris transgéniques ovcrcxprcssing CRF (CRH-OE (2122)) a montré une réactivité réduite de sursaut, habituation, et l’inhibition du réflexe de sursaut. 117

La délétion du gène CRF (CRF-KO souris) se traduit par une insuffisance chronique glucocorticoïdes, ce qui peut causer des graves problèmes de développement. 114, 118 En dépit d’une activation induite par le stress avec facultés affaiblies de l’axe HPA, les réponses au stress du comportement ne semble pas être fortement affectées chez les souris CRF-déficientes, ce qui suggère que d’autres molécules CRF comme peuvent être impliqués dans les effets comportementaux induits par les récepteurs du CRF . 114, 118 -120 souris CRF-KO affichent également startle- normal et les réponses de peur conditionné. 120

récepteurs du CRF et la protéine de liaison CRF

Suppression des gènes codant pour des récepteurs du CRF 1 (CRF-R1) ou 2 (CRF-R2) avoir des effets comportementaux plus profonds. 114, 115, 121 -124 CRF-R1 -affichage de souris déficientes diminution de l’anxiété et une réponse au stress avec facultés affaiblies, 125 alors que la suppression de la CRF-R2 gène a l’effet inverse chez les hommes (mais pas chez les femelles): l’anxiété est augmentée dans CRHR2 – / -. 126 Ces données suggèrent que CRF-R1 médie les effets anxiogènes du CRF, alors que CRF-R2 peut être impliqué dans l’anxiolyse. Récemment, des souris déficientes en deux récepteurs CRF-R1 et CRF-R2 ont été générés. 127 Ces doubles mutants affichent les comportements liés à l’anxiété altérée et une réponse de l’axe HPA altérée au stress. Fait intéressant, les effets sur l’anxiété sont à nouveau sex-dépendante: les femmes montrent une diminution de l’anxiété similaire à celle observée dans CRHR1 – / – mutants, alors que le génotype n’a aucun effet sur les comportements liés à l’anxiété de sexe masculin. Ces études ont également démontré un nouveau rôle du génotype de la mère sur le développement de l’anxiété chiot: chiots nés à un affichage mère hétérozygote ou mutant significativement plus d’anxiété, quel que soit le génotype de ce chiot. 127

La protéine de liaison CRF (CRF-BP) peut jouer un rôle important dans l’action modulatrice CRF. 128 Des données intéressantes en accord avec une action modulatrice de CRF-BP ont récemment été obtenus avec des modèles transgéniques et knock-out: mâles transgéniques surexprimant CRF-BP ont tendance à se montrer moins d’anxiété, tandis que le comportement des souris CRF-BP-déficiente était compatible avec l’augmentation de l’anxiété. 129

corticoïdes

effets Corticoïdes sur les comportements liés à l’anxiété peuvent être médiés par les deux mécanismes génomiques et non génomique (contrôle de l’excitabilité neuronale). récepteurs de corticostéroïdes hippocampiques jouent un rôle important dans la fin de la réponse de stress aigu. 130 études portant sur un modèle de syndrome de stress post-traumatique chez les rats suggèrent une altération du récepteur minéralocorticoïde (MR) vs récepteur glucocorticoïde (GR) équilibre, tel que mesuré par l’expression de niveaux d’ARNm dans l’hippocampe, pendant la phase de récupération suite à un stress aigu: le rapport MR / GR a diminué, mais seulement chez les animaux avec une rétroaction rapide améliorée. 131 Les données récentes suggèrent également que, à des niveaux de circulation bas, les corticostéroïdes exercent une action permissive (via MRs) sur le comportement de congélation aiguë et d’autres comportements liés à la peur aiguë. A des niveaux plus élevés, les corticostéroïdes améliorent l’acquisition, le conditionnement et la consolidation d’une expérience stressante incontournable, ainsi que les processus sous-jacents peur potentialisation, par l’intermédiaire de mécanismes GR-dépendants. 132 souris avec mutation ciblée des récepteurs MR et GR afficher les comportements liés à l’anxiété modifiés. 133

D’autres peptides, les neurotransmetteurs, les hormones et

Plusieurs peptides, comme la cholécystokinine (CCK), le neuropeptide Y (NPY), tachykinines (substance P, neurokinines A et B), et les peptides natriurétiques (auriculaire de peptide natriurétique ou C-peptide natriurétique de type) peuvent jouer un rôle important dans fear- et l’anxiété comportements. la PI 134 CCK peut être particulièrement pertinent pour les troubles de panique, 135, 136 et peut influer sur les processus cognitifs. 137

Les acides aminés excitateurs (EAA), tels que le glutamate, sont également importants. Chez le rat, microinjections de EAA dans le PAG dorsolatéral induisent une réaction de fuite. Une partie des effets induits par N -méthyl-D-aspartate (NMDA) peuvent impliquer l’oxyde nitrique (NO). synthase d’oxyde nitrique (NOS) inhibiteurs injectés dans le PAG dorsolatéral ont été montré pour avoir des effets anxiolytiques, et le stress psychologique (de retenue) induit une expression accrue de la NOS neuronale dans la même zone et dans d’autres domaines liés aux mécanismes de défense, ce qui suggère que le NO peut participer à ces réponses défensives. 138 Nous avons également montré que l’anxiété anticipatoire peut conduire à une diminution de la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH) et de testostérone chez les jeunes, les sujets sains de sexe masculin. 139

Les facteurs génétiques et environnementaux

Les différences individuelles dans la sensibilité à la menace ou le stress, et notamment adaptation ou styles affectifs semblent être des facteurs prédisposants critiques pour les troubles liés à l’anxiété. Les facteurs génétiques et environnementaux ont été impliqués, et comment ces facteurs interagissent au cours du développement est l’une des principales questions abordées par la recherche clinique et fondamentale récente.

Les déterminants génétiques

Une base génétique de comportements liés à l’anxiété est maintenant clairement établi, notamment par le biais de plusieurs études famille, jumeaux, et d’adoption.

Chez les souris, mutations génétiques ciblées ont montré que la modification de l’expression de gènes particuliers peut avoir un effet profond sur phénotypes comportementaux liés à l’anxiété. 39, 140 Quelques exemples ont été mentionnés dans la section précédente.

Les variations naturelles de l’anxiété trait, ou affectivité, dans les souches de rats et de souris consanguines sont largement étudiés. 27, 39, 141 -146 Certaines de ces souches présentent des différences de sensibilité aux agents anxiolytiques tels que le diazépam. 147, 148 Croisement des souches de rongeurs consanguines a montré la nature quantitative de nombreux traits liés à l’anxiété. 149, 150

La méthode du locus de caractère quantitatif (QTL) est basée sur une comparaison entre la fréquence allélique des marqueurs d’ADN et des caractéristiques quantitatives du comportement. 146, 150 Il a été utilisé pour évaluer les effets des gènes sur la peur, l’émotivité, et les comportements liés à l’anxiété chez les souris provenant de divers milieux génétiques. 140, 151 Loci sur les chromosomes de souris 1, 4 et 15 ont été trouvés pour fonctionner dans quatre tests d’anxiété, alors que loci sur les chromosomes 7, 12, 14, 18, et X influencé seulement un sous-ensemble des mesures comportementales. 152 Un QTL anxiété influence a également été trouvé récemment sur le chromosome de rat 5. 153

L’élevage sélectif des souris et des rats a également été utilisé pour créer des lignes qui montrent des caractéristiques comportementales extrêmes dans la gamme de la population normale. 140 Différents critères de sélection peuvent être utilisés, qui peuvent ne pas être directement lié à l’anxiété. Ainsi, des lignées de rats initialement sélectionnés pour leur bon rapport performances médiocres dans les deux sens, l’évitement actif ont ensuite montré un écart dans l’anxiété trait, ou l’émotivité. Par exemple, la haute romaine (RHA / Verh) et faible (RLA / Verh) lignes d’évitement de rats présentent des différences claires dans l’émotivité et les comportements liés à l’anxiété. 28, 154 Les rats plus anxieux (RLA / Verh) Affichage augmenté neuroendocrine et réactivité autonomique aux facteurs de stress légers. 28, 155, 156 Différences dans la vasopressine, l’ocytocine, et l’action de CRF au niveau de l’amygdale, 156, 157 dopaminergiques et GABAergiques neurotransmission, 158 basale expression vasopressine ARNm dans le PVN hypothalamique, 159 et 5-HTT niveaux dans le cortex frontal et hippocampe 160 ont été rapportés. Nous avons montré une capacité accrue (activités enzymatiques) pour la production de progestérone dérivé, neurostéroïdes anxiolytique dans le cortex frontal et BNST des rats RHA / VERH, ce qui peut expliquer en partie les différences de réactivité émotionnelle de ces deux lignes. 28 Ces deux lignes de rat diffèrent également dans leurs styles d’adaptation respectifs et la réponse à la nouveauté, 154, 155 et ce modèle peuvent donc se révéler utile pour l’étude de l’interaction entre les mécanismes de l’anxiété et de la défense.

Récemment, deux lignes de rats Wistar ont été sélectionnés et élevés pour le comportement de haute anxiété liée (HAB) ou faible anxiété liée comportement (LAB) sur la plusmaze élevée, un test classique de l’anxiété chez les rongeurs. 149 Les neuroendocriniennes, physiologiques et comportementaux caractéristiques de ces deux lignes sont largement étudiées, et présentent des similitudes, mais aussi des différences par rapport aux lignes de rat romains. 161 -167 En outre la comparaison entre les lignes telles que l’ORS / RLA et HAB rats / LAB, qui ont été sélectionnés sur des critères différents comportement (évitement par rapport à l’anxiété dans le test du labyrinthe surélevé), mais montrent un phénotype comportemental associé à l’anxiété similaire , peut être extrêmement fructueuse pour délimiter les mécanismes cérébraux sous-jacents des aspects spécifiques de troubles anxieux.

Influences de l’environnement

Le rôle des facteurs environnementaux dans l’étiologie de l’anxiété est également bien établie. 15 précoce expérience défavorable est un facteur de risque majeur de développement pour la psychopathologie. 168 -170

Le stress prénatal dans des modèles animaux a été montré pour modifier de façon permanente la morphologie du cerveau, les comportements liés à l’anxiété, l’adaptation et la régulation de l’axe HPA à l’âge adulte. 171 variations qui se produisent naturellement dans les soins maternels peuvent également modifier la régulation des gènes contrôlant les réponses comportementales et neuroendocriniennes au stress, ainsi que le développement synaptique hippocampique. Ces effets sont responsables de la stabilité, des différences individuelles dans la réactivité au stress, ainsi que le comportement maternel de la progéniture femelle. 172 Ils pourraient constituer la base d’un mécanisme non génétique pour la transmission des différences individuelles dans la réactivité au stress et les styles d’adaptation à travers les générations. En 1958, Levine a indiqué que les rats traités pendant les 21 premiers jours de vie exposition réduite fearfulness par rapport aux témoins nonhandled. Depuis lors, plusieurs études ont montré les effets bénéfiques de la manipulation néonatale et une habituation progressive à souligner sur les réponses au stress des adultes et des comportements liés à l’anxiété. la manipulation néonatale peut même inverser les anomalies comportementales induites par le stress prénatal. 173 Ces effets semblent être médiés principalement par le système de CRF / HPA axe, 174, 175, bien que les systèmes sérotoninergiques et catécholaminergiques pourraient également être impliqués. 176, 177 Une étude a montré que le traitement du nouveau-né augmente l’expression du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines (PBR), qui a été impliquée dans la synthèse endogène, les agents anxiolytiques naturels tels que les neurostéroïdes dans les glandes surrénales de rat, le rein et gonades. 178 Il est probable que l’augmentation de la production surrénalienne de composés naturellement anxiolytiques tels que allopregnanolone contribué à la diminution de l’anxiété rapportée dans cette étude.

Les différences de sexe dans les effets de la manipulation néonatale ont été signalés récemment: la manipulation néonatale peut fournir les mâles avec une plus grande capacité à faire face activement les facteurs de stress chroniques. 179 Des données récentes indiquent que le traitement néonatal peut également affecter les processus de mémoire impliqués dans la peur contextuelle conditionné. 180

Dans les lignes de rat romaines, la manipulation néonatale a été montré pour modifier le phénotype comportemental des rats RLA / VERH plus anxieux de sorte que, à l’âge adulte, ils se comportent de la même manière que leurs homologues, hypoemotional nonhandled RHA / VERH. Les femelles ont été trouvés à être plus sensibles que les hommes aux influences positives de la stimulation précoce. 181 Les effets de la manipulation néonatale sur RLA / rats VERH ne sont pas limités à des réactions de stress du comportement et des comportements d’adaptation, mais ont été accompagnés par une diminution concomitante de stress induit par l’ACTH, corticostérone, et la libération de prolactine, ce qui indique que les substrats neurochimiques sous-tendent ces réponses étaient également affecté de façon permanente par l’expérience précoce. 182, 183

Ceci et d’autres exemples indiquent que les processus de développement qui déterminent la sensibilité individuelle aux facteurs de stress, ou l’émotivité et les comportements d’adaptation impliquent des interactions complexes entre les facteurs génétiques et environnementaux, et que les phénotypes liés à l’anxiété ne peut pas être prédite sur la seule base d’une prédisposition génétique ou au début de expérience défavorable.

Conclusions

Les bases biologiques de la peur et l’anxiété sont maintenant reconnus, et les principales structures du cerveau et les circuits neuronaux impliqués dans le traitement émotionnel et le comportement des informations sont délimitées. les processus émotionnels et cognitifs ne peuvent être dissociés, même si l’on considère une telle émotion de base comme la peur. L’appréhension cognitive des événements et des situations est impliqué de manière critique dans des expériences émotionnelles et influe également sur les stratégies d’adaptation ou de mécanismes de défense. Cela se reflète dans le rôle important maintenant attribué au PFC dans le contrôle de comportement émotionnel chez les humains et les animaux.

Les techniques de biologie moléculaire, tels que ceux qui sont utilisés pour créer des souris transgéniques et knock-out, ont réussi à explorer le rôle des différents neurotransmetteurs, des peptides, des hormones et leurs récepteurs dans la médiation de l’évaluation des stimuli stressants, le traitement des informations à travers les différents circuits de neurones, et les réponses et les comportements physiologiques associés à la peur et l’anxiété.

Il est maintenant clair que les différences individuelles dans des styles affectifs ou d’adaptation, qui sont également observées dans les espèces non humaines, sont directement associées à la vulnérabilité à la psychopathologie. L’étude de ces différences individuelles, y compris les différences liées au sexe, chez l’homme et dans des modèles animaux donnera des indices intéressants sur les mécanismes cérébraux de comportement émotionnel.

Enfin, l’étude de la prédisposition et de l’environnement des influences génétiques, en particulier au début du développement, dans la détermination de traits de vulnérabilité et endophénotypes anxietyprone est certainement en train de devenir l’un des principaux, et peut-être le plus prometteur, les domaines de la recherche contemporaine par rapport à notre compréhension de l’étiologie de l’anxiété et les troubles de l’humeur.

abréviations et acronymes sélectionnés

L’auteur tient à exprimer sa gratitude à la Fondation nationale suisse pour appuyer les travaux sur les lignes de rat romaines dans son laboratoire (subvention 32-51187-97).

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